17 раджаба 924 года от Хиджры (25 июля (4 августа) 1518) османский султан Селим I Грозный вернулся в Стамбул после двухлетнего похода. Это было самое длительное отсутствие султана в столице за всю историю Османского государства. В результате успешной военной кампании против Египта 1516-1518 гг. территория империи увеличилась вдвое, под контроль османов перешли земли Шама, Египта и Хиджаза, а монарх получил почетный титул «служитель двух святынь». Таким образом, не только фактическое, но и формальное первенство в мусульманском мире на несколько веков перешло к Османской империи.

В 1514 году между османами и сефевидами вспыхнул первый вооруженный конфликт. В августе войско шаха была полностью разгромлено близ Чалдырана, но сам Исмаил, раненный в бою, успел спастись. Через две недели Селим I прибыл в столицу Сефевидов Тебриз, захватил казну шаха и всех его домочадцев и увез с собой в Стамбул. Во время похода в Азербайджан турецкий султан был вынужден оставить в тылу значительный воинский контингент, опасаясь нападения подвластных Египту эмиров Шама и Курдистана. Султан Египта Кансух аль-Гаури находился в союзнических отношениях с шахом Исмаилом и приказал своему вассалу, правителю Зуль-Кадарского эмирата Ала ад-Даула Бозкурту перехватывать обозы с продовольствием, предназначавшиеся для турецкой армии. Поэтому после победы в Чалдыранской битве Селим I поддержал сына бывшего правителя земель Зуль-Кадаров Али ибн Шахсувара в его борьбе против Ала ад-Даулы. Египетский султан Кансух выразил протест, обвинив османов в посягательстве на территории мамлюков. В конце концов, 12 июня 1515 года Али ибн Шахсувар одолел ставленника мамлюков и убил его. Султан Селим присоединил Эльбистан к Османской империи и оставил править этими землями Али ибн Шахсувара. Местное население поддержало это назначение.

Между тем египетский султан, сохранявший нейтралитет до битвы при Чалдыране, изменил свою позицию после сражения. Он обещал шаху Исмаилу напасть на турок с тыла, если Селим снова начнет военные действия против сефевидов, а они не заставили себя ждать. Когда турецкий султан вернулся со своими войсками в Стамбул, шах Исмаил покорил большую часть Юго-Восточной Анатолии и целый год осаждал турецкий гарнизон в Диярбакыре. Османы освободили от осады Диярбакыр и разбили сефевидов в битве при Кочхисаре. Это заставило египетского султана начать подготовку к военному походу против османов. Столкновение в Эльбистане лишь усугубило напряжение между мамлюками и османами, сделав конфликт между ними неизбежным. О подготовке похода Кансуха подробно пишет очевидец тех событий, египетский историк и географ Ибн Ийас в своей книге "Аромат цветов из диковинок округов": «В 922 году (от Хиджры) были получены известия о начале военных действий между шахом Исмаилом ас-Суфи, правителем двух Ираков, и Селим-шахом, сыном Усмана, султаном Константинополя. Война, по-видимому, началась в 920 году вторжением шах Исмаила ас-Суфи в земли Селим Шаха. Когда известия об этом дошли до султана Египта, ал-Гури, он счел необходимым послать войска в Алеппо, возглавить их лично, оставаться там и ждать результата войны между шахом Исмаилом ас-Суфи и сыном Усмана... Он объявил им о том, что поход состоится в начале следующего месяца [май 1516]. От этого известия войска пришли в замешательство, и Каир заволновался. Кони и мулы стали редкостью, поэтому мамлюки начали нападать на мельницы и забирать коней, мулов, кляч. Из-за этого были закрыты все мельницы, на рынках нельзя было достать ни хлеба, ни муки. Народ начал голодать, впал в нужду и умножил молитвы. Из-за страха перед мамлюками были закрыты рынки одежды, ремесленники и портные попрятались. Положение города стало тревожным. Боясь мамлюков, почти все купцы скрылись, а гуламы, боясь (предстоящего) похода, стали группами исчезать. Положение страны походило на день воскресения мертвых, и каждый восклицал: Господи, спаси душу мою!»

Решив нанести упреждающий удар, султан Селим приказал готовиться к походу против Египта. Формальным поводом к войне послужило требование султана Кансуха вывести османские войска из Эльбистана. В конце июля 1516 года 65-тысячная армия Селима через Малатию вторглась в Сирию и направилась к Алеппо, где уже находилось 80-тысячное войско мамлюков во главе с Кансухом. 24 августа 1516 г. между ними состоялось решающее сражение при Мардж Дабике. Мамлюки атаковали строем в виде полумесяца. Однако лучшая в мире конница мамлюков оказалась бессильна против лучшей в мире османской артиллерии. Султан Селим укрыл свои 50 пушек за связанными между собой 300 повозками и деревянными баррикадами. Когда легкая арабская конница оказалась на расстоянии пушечного выстрела, она была встречена залпами из всех орудий. Атакующие всадники понесли огромные потери и были вынуждены отступить. Кроме того, часть армии египетского султана не желала воевать против единоверцев и под предлогом того, что Кансух не ввел в бой свою гвардию, покинула поле боя. В целом египтяне храбро сражались, и в один из моментов битвы султан Селим даже подумывал отвести свои войска. Однако разница в вооружении и лучшая организованность османских войск решили исход сражения. Султан Кансух погиб на поле боя, а остатки его армии бежали к Алеппо. Попытка мамлюков укрыться за стенами Алеппо встретила решительное противодействие горожан, которые во времена Кансуха подвергались поборам и грабежам. Закрыв городские ворота, жители захватили имущество мамлюкских беев и склады с товарами, продовольствием и амуницией. Когда Селим приблизился со своей армией к Алеппо, навстречу ему вышла большая толпа жителей во главе с местными шейхами, нёсшими старинные рукописи Корана.

Спустя 18 дней после этой победы Селим I двинулся из Алеппо к Дамаску. Его войско продвигалось по Сирии почти без сражений. Местные эмиры не решались организовать сопротивление, а дезорганизованные отряды мамлюков бежали в Египет. В первый день рамадана (28 сентября) султан Селим триумфально вступил в Дамаск. К концу ноября османская армия завершила овладение Шамом, взяв Газу. Новый султан Египта, Туман-бей, собрал армию, однако в конце декабря 1516 г. она потерпела поражение при Бейсане (Палестина). Вожди бедуинских племен признали власть османского султана, и путь на Каир был открыт.

Султан Селим объявил о намерении взять под свою защиту все исламские земли и призвал Туман-бея сложить оружие. Туман-бей не только отказался подчиниться, но и убил послов Селима. Тогда монарх приказал турецкому флоту выйти из Стамбула и направиться к берегам Египта, а сам занялся решением важной проблемы — переходом через Синайскую пустыню. Для этой цели были заготовлены 30 тысяч бурдюков с водой, которую перевозили 15 тысяч верблюдов. В январе 1517 г. тяжелейший переход через пустыню состоялся. Для отражения вражеских атак египтяне организовали рубеж обороны около Райдании: были выкопаны рвы и установлена наспех купленная у венецианцев артиллерия (300 пушек), которая, впрочем, оказалась бесполезной из-за отсутствия у мамлюков опытных канониров.

22 января под стенами Каира произошло сражение, которое решило на несколько веков судьбу Египта. Сняв пушки с кораблей, османы заняли позицию в Эль-Канка на ближних подступах к столице. Селим I умело расположил свою артиллерию на высотах для действий против легкой мамлюкской конницы. Янычарская пехота, окопавшись у высот, надежно прикрывала орудийные позиции. Ночью турецкая армия решительно атаковала противника. Пока основные силы османов атаковали мамлюков по центру, султан Селим обошел укрепленный военный лагерь Туман-бея. Этот маневр застал египетского султана врасплох и предрешил исход сражения.

26 января передовые части османской армии вошли в Каир. Укрывшиеся в городе мамлюки во главе с Туман-беем отвергли предложение султана Селима о сдаче города в обмен на сохранение жизни. На улицах Каира развернулись ожесточенные схватки. Когда Туман-бей собрал остатки своих сил на западном берегу Нила, султан Селим отдал приказ переправиться через реку и подавить сопротивление. В результате мамлюкские отряды были отброшены в Верхний Египет, а через некоторое время окончательно разгромлены. Туман-бей, бежавший с мамлюками в дельту Нила, через несколько месяцев был выдан Селиму египетскими бедуинами и прилюдно повешен в Каире. Согласно сообщениям историков, количество мамлюков, погибших при обороне Каира либо казненных, составило от 50 до 60 тысяч.

После падения египетской столицы все население страны признало власть султана Константинополя. В апреле 1517 года Селиму прислали ключи от Медины и Мекки, и весь Хиджаз перешел под контроль Османской империи. Даже отряд мамлюков, покоривший Йемен незадолго до этого, подчинился турецкому султану. Последний аббасидский халиф аль-Мутаваккиль III, формально остававшийся халифом до своей смерти в 1543 г., пожаловал Селиму титул "служитель двух святынь", который прежде носили султаны Египта.

Власть Османской империи в Египте признали и европейские государства. Венеция, платившая ежегодную дань мамлюкам за Кипр в размере 8 тысяч золотых дукатов, с сентября 1517 года стала выплачивать ее османам. Султан Селим одержал победу не только на военном, но и на дипломатическом фронте. Ни попытки римского папы Льва X организовать новый крестовый поход, ни усилия сефевидского шаха и египетского султана по организации совместных с христианскими державами военных действий против османов не увенчались успехом. Более того, в 1518 году победоносный султан заключил мир с Венгрией, а в 1519 году его вассалом признал себя флотоводец Хайруддин Барбаросса, только что овладевший городом Алжир. Османская Турция превратилась в супердержаву, которой никто не осмеливался бросить вызов.